Tijdens de Tachtigjarige Oorlog (De Opstand) was het Genneperhuis bij de monding van de Niers in de Maas een machtige burcht

Gennep tijdens de Tachtigjarige Oorlog of De Opstand

Maurits en MendozaIn 1568 begon de Tachtigjarige Oorlog als strijd van de Noordelijke Nederlanden tegen Spanje. Tegenwoordig wordt deze oorlog 'De Opstand (der Nederlanden)' genoemd. Filips II was toen koning van Spanje en Heer der Nederlanden.
De eerste jaren bleef het redelijk rustig in Gennep. Maar in 1598 nam Mendoza het Rijnland in, ook Gennep. In nog geen jaar tijd werd Gennep daarna weer Staats, toen weer Spaans om in 1602 weer Staats te worden onder leiding van Maurits van Nassau, de latere Prins Maurits van Oranje.
 
Van 1609 tot 1621 was het Twaalfjarig Bestand waarbij het Genneperhuis door de Staatsen en Spanje tot neutraal gebied werd verklaard.
Maar in 1614 ontstonden er problemen tussen het protestante Brandenburg en het Katholieke Neuhaus en Habsburg. De Staatsen kozen de kant van Brandenburg waarna Maurits namens de Republiek Gennep innam. Maurits liet het Genneperhuis met instemming van Brandenburg weer versterken waarbij in 1622 de huizen en de kapel aan de Bloemenstraat werden afgebroken.
 
Na 1624 veranderde het Genneperhuis weer een paar keer van bezetter om in 1631 weer een neutrale status te krijgen. Maar in 1635 namen de Spanjaarden het Genneperhuis weer in. De Spaanse bezetters onder leiding van de Ierse kolonel Thomas Preston versterkten het Genneperhuis met onder andere het kroonwerk bij de Bloemenstraat.
De Staten Generaal in Den Haag wilde kost wat kost het Genneperhuis veroveren om vrije doortocht te hebben langs de Maas. Op 7 juni 1641 vertrok Frederik Hendrik met 19.500 soldaten naar Oeffelt waarna hij het beleg sloeg om het Genneperhuis.
De Spanjaarden deden een aantal uitvallen maar werden telkens teruggedreven. Ook van buitenaf vielen Spaanse legers twee maal de troepen van Frederik Hendrik aan, maar ook deze aanvallen werden afgeslagen.
Op zaterdagmiddag 27 juli 1641 gaf de Spaanse bezetting onder Thomas Preston zich over. Het Genneperhuis bleef daarna door de Staatsen bezet tot 1672.